Le Réseau et les ITSS

En 2008, on estimait qu’environ 20 % des personnes vivant avec le VIH au Canada (13 127 personnes) étaient également porteuses du VHC. Par rapport au VIH ou au VHC seuls, la prise en charge du VIH et du VHC ensemble est beaucoup plus complexe: choisir le moment des traitements, prévenir les interactions médicamenteuses et gérer la progression de la maladie hépatique sont des éléments indispensables d’une bonne prise en charge clinique de ces patients. Publiées pour la première fois en 2013, puis mises à jour en 2016, le Réseau a soutenu l’élaboration des Lignes directrices canadiennes pour la prise en charge et le traitement du VIH et du VHC chez les adultes. Ces lignes directrices donnent aux cliniciens un aperçu de l’épidémiologie, des interactions et des pratiques exemplaires pour le VIH et le VHC. Huit des dix auteurs qui ont contribué à l’élaboration de ces lignes directrices sont des investigateurs du Réseau : Mark Hull (auteur principal), Stephen Shafran, Alex Wong, Lisa Barrett, Shariq Haider, Brian Conway, Marina Klein et Curtis Cooper.

Une des co-auteures des lignes directrices, la Dre Marina Klein, co-directrice nationale du Réseau, dirige un grand nombre d’études du Réseau sur le VIH et le VHC. La plus importante de ces études, l’essai CTN 222, la première étude de cohorte observationnelle du Réseau, suit plus de 1 700 Canadiens vivant avec le VIH et le VHC dans 18 sites au Canada. À ce jour, l’équipe de l’essai CTN 222 a publié plus de 35 articles, un ensemble de travaux qui renseigne sur divers aspects de la coinfection VIH-VHC, notamment les facteurs de risque à l’égard de la maladie hépatique, l’efficacité des traitements et les taux d’observance, ainsi que l’impact et les interactions des virus. Cette étude a également donné naissance à une sous-étude, l’essai CTN 264, qui explore les facteurs de risque et les conséquences de l’insécurité alimentaire chez les personnes vivant avec le VIH et le VHC.

La Canadian Observational Cohort Collaboration (CANOC; CTN 242) est une autre grande cohorte d’observation des personnes vivant avec le VIH et le VHC. Cette étude regroupe neuf cohortes de la Colombie-Britannique, de l’Ontario et du Québec en une seule grande base de données intégrée. Près de 50 % des Canadiens vivant avec le VIH et suivant un traitement pour le VHC depuis 2000 sont inscrits à la collaboration CANOC. Cette richesse d’informations a permis aux investigateurs de CANOC de suivre les tendances régionales, de surveiller les résultats des traitements et d’identifier les lacunes dans les connaissances. En raison du grand nombre de participants à la cohorte (plus de 9 500), les investigateurs sont capables de rassembler des informations sur des groupes spécifiques de personnes vivant avec le VIH, y compris celles qui sont porteuses du VHC – de nombreuses publications émanant de cette cohorte concernent la co-infection VIH-VHC.

Le Réseau a également soutenu plusieurs études qui examinent l’impact de différents schémas thérapeutiques sur le VIH et le VHC. L’étude Raltegravir Switch Study (CTN 260) est une étude pilote financée en 2011 qui évalue si le passage d’un traitement antirétroviral à base d’inhibiteur de la protéase stimulée par le ritonavir à un traitement de raltégravir ralentira la progression de la fibrose hépatique. Il a déjà été démontré que le raltégravir est moins nocif pour le foie, mais il n’a pas fait l’objet d’une étude complète chez les personnes vivant avec le VIH et le VHC. Cette étude est actuellement à l’étape de l’analyse des données.

L’étude E/C/F/TAF Switch Study (CTN 289), en cours, cherche à vérifier si le fait de changer de traitement antirétroviral pour le VCH réduira les interactions médicamenteuses entre les antiviraux à action directe (AAD) et le TAR. En raison du développement relativement récent des AAD, il existe peu d’informations sur les interactions entre ces deux types de médicaments. Une étude pilote, l’essai CTN 289 examine s’il est possible de passer à l’elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (Genvoya; E/C/F/TAF) avant de commencer le lédipasivir-sofosbuvir (un AAD) et si les interactions médicamenteuses seront moins fréquentes qu’avec le schéma normal des participants. Cette étude est dirigée par le Dr Curtis Cooper.

Le Dr Cooper a également dirigé l’essai CTNPT 019, une étude pilote qui visait à tester l’efficacité de la metformine, un traitement du diabète de type 2, dans la prévention et l’amélioration de la fibrose hépatique chez les personnes vivant avec le VIH et le VHC, ou le VHC seul. Malheureusement, l’étude ne s’est pas déroulée comme prévu en raison de changements des normes thérapeutiques. L’étude était le principal projet de la boursière postdoctorale du Réseau, Mary-Anne Doyle (2013-15), supervisée par le Dr Cooper.

L’essai CTNPT 014, aussi à l’étape de l’analyse des données, est également une étude pilote dirigée par le Dr Brian Conway qui examine l’efficacité du traitement d’association du VIH par lopinavir/ritanovir (Kaletra) et maraviroc (Celsentri). Comme le maraviroc peut prévenir la formation de tissu cicatriciel et la fibrose hépatique, les investigateurs testent un traitement d’association pour essayer d’atténuer les effets hépatiques négatifs et d’améliorer le traitement subséquent du VHC.

Plusieurs boursiers postdoctoraux du Réseau se sont concentrés sur le VIH et le VHC pour leurs projets :

• Dr Nasheed Moqueet : Modélisation mathématique de la co-transmission sexuelle de l’hépatite C et du VIH chez les hommes homosexuels, bisexuels et autres ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes (HRSH) au Canada (2017-aujourd’hui; supervisée par les Dres Sharmistha Mishra et Ann Burchell)
• Dre Nadine Kronfli : Progression de la fibrose hépatique dans la co-infection VIH-VHC : L’Effet de l’anémie chez les femmes co-infectées (2016-18; supervisée par la Dre Marina Klein)
• Dre Margo Pearce : Reconnaître et abolir les obstacles au traitement du VHC chez les jeunes Autochtones qui consomment de drogues dans deux villes canadiennes (2015-18; supervisé par les Drs Marina Klein et Bob Hogg)
• Dre Mary-Anne Doyle : Prévenir la progression de la fibrose hépatique avec la metformine chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH (2013-15; supervisé par le Dr Curtis Cooper)
• Dr Ade Odueyungbo : Étude pilote ouverte, prospective et randomisée sur le passage à un traitement antirétroviral à base de raltégravir par rapport au maintien d’un traitement antirétroviral à base d’IP renforcé par le ritonavir sur la progression de la fibrose hépatique dans la co-infection VIH-VHC (2010-12; supervisée par la Dre Marina Klein)
• Dr Martin Potter : Évaluation des facteurs de risque chez les personnes infectées par le VIH et le VHC et implications pour l’accès aux traitements contre le VHC et leur efficacité, le statut social et l’état de santé général (2008-10; supervisé par les Drs Marina Klein et Joe Cox)
• Dre Nima Machouf : Conception et analyse d’essais cliniques pour les personnes porteuses du VIH et du VHC. Utilisation de bases de données observationnelles pour explorer les facteurs thérapeutiques, physiopathologiques et pronostiques dans l’histoire naturelle de l’infection par le VIH (2002-04; supervisé par le Dr Christos Tsoukas)

Avant la découverte des AAD, l’hépatite C aiguë et chronique était traitée par peg-interféron. Une étude antérieure, l’essai CTN 141, qui s’est déroulée de 2000 à 2003, a testé un traitement d’association pour le VHC et le VIH, par : peg-interféron alpha, ribavirine, didanosine (ddl) et lamivudine (3TC). La ddl et le 3TC sont tous les deux des antirétroviraux anti-VIH et la ribavirine est un antiviral anti-VHC. Malheureusement, cette étude a été interrompue prématurément car la Federal Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié un avis sur un risque de toxicité lorsque la ddl et la ribavirine sont utilisées en association.

Une autre étude qui a été interrompue prématurément en raison de problèmes de réglementation est l’essai CTN 227, une étude qui testait l’utilisation d’un vaccin thérapeutique contre le VHC pour traiter les personnes ayant subi une rechute virale après un traitement par l’interféron alpha pégylé et ribavirine.

Le peg-interféron, bien que modérément efficace, cause un certain nombre d’effets secondaires, notamment des symptômes pseudogrippaux, une dysfonctionnement thyroïdienne et la dépression. L’essai CTN 194, qui s’est déroulé de 2009 à 2012, a testé l’efficacité du citalopram, un antidépresseur, pour prévenir la dépression chez les personnes séropositives qui commencent un traitement contre le VHC par interféron pégylé et ribavirine. Malgré l’excellente observance thérapeutique lors de l’essai, aucun impact du citalopram sur les symptômes dépressifs n’a été constaté.

Il a été démontré que la vaccination contre le VPH réduit l’infection cervicale et la maladie précancéreuse qui en résulte chez les filles et les femmes séronégatives. Bien qu’elles soient affectées de manière disproportionnée par le VPH, les données sur les vaccinations contre le VPH chez les femmes vivant avec le VIH sont limitées. Une étude sur un vaccin contre le VPH dans une cohorte de jeunes filles et de femmes séropositives (CTN 236), l’une des premières études au monde à examiner cette question, étudie si un vaccin contre le VPH (Gardasil) est aussi efficace chez les personnes vivant avec le VIH. L’étude, dirigée par la Dre Deborah Money, comporte deux phases : une phase initiale à court terme (2 ans) et une phase de suivi à long terme. Les résultats de la phase initiale ont démontré que les femmes séropositives (310 participantes vaccinées) ont eu de fortes réponses immunitaires au vaccin, créant des anticorps pour protéger contre une infection future à un taux comparable à celui de la population séronégative.

Une deuxième publication analysant les mêmes données dans une cohorte de filles âgées de 9 à 13 ans vivant avec le VIH a montré que le vaccin n’a pas été aussi efficace que chez les femmes; la réponse immunitaire au vaccin a été plus faible que celle des filles séronégatives de la cohorte. Chez les filles comme chez les femmes, la suppression virologique du VIH a permis de prédire une réponse immunitaire vaccinale plus forte. Un article de suivi publié au cours de l’été 2018 a fait état de l’efficacité du vaccin sur une période de deux-ans. La publication a révélé que le taux d’infection par le VPH était considérablement réduit par rapport aux taux observés chez les femmes et les filles non vaccinées vivant avec le VIH. L’essai CTN 236 est actuellement à l’étape du suivi afin d’examiner les réponses au vaccin à long terme sur une période supplémentaire de trois ans.

La prévalence élevée du VPH anal à haut risque chez les hommes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes séropositifs fait que ce groupe est le plus exposé au risque de cancer anal (risque de 50 à 100 fois plus élevé que dans la population générale). Plusieurs études récentes du Réseau ont été financées pour analyser le dépistage et le traitement du VPH chez ces hommes. Le Dr Troy Grennan dirige l’étude NOMAD (CTNPT 023) qui examine l’efficacité, la faisabilité et l’utilité d’un nouveau test (dépistage du VPH basé sur l’ARNm) pour détecter le VPH cancérigène. Deux aspects différents de cette technique sont à l’étude : (1) performance générale du test avec des prélèvements anaux par écouvillons effectués par le patient lui-même et (2) comparaison entre les échantillons recueillis par le patient et les échantillons recueillis par le médecin. Les résultats préliminaires présentés au Congrès de l’ACRV 2018 ont démontré la faisabilité et la précision de l’auto-prélèvement, et l’acceptabilité de l’intervention pour les participants.

Le Dr Grennan dirige aussi les études HPV-SAVE, deux grandes études financées en 2015. Ces études ont deux objectifs : (1) développer et valider un algorithme de détection du cancer de l’anus chez les HRSH séropositifs (CTN 292A), et (2) examiner l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité des traitements ablatifs pour la dysplasie anale de haut grade par rapport à l’observation seule chez les HRSH séropositifs (CTN 292B). Dans ce cas, les traitements ablatifs consistent à enlever les couches supérieures de cellules précancéreuses avec un instrument qui brûle la zone. Il n’existe aucune preuve à long terme de l’efficacité de ce type de traitement. Ensemble, ces études contribueront à optimiser nos approches de dépistage, de prévention et de traitement des maladies anales liées au VPH. Les deux études sont à l’étape du recrutement.

Le projet de bourse postdoctorale du Dr Grennan (2011-2013) s’est concentré sur la comparaison des taux de transmission du VPH entre les partenaires d’hommes séropositifs et séronégatifs. Une autre boursière postdoctorale du Réseau, Alexandra de Pokomandy (2004-2007), a étudié l’impact du VPH chez des hommes vivant avec le VIH et la corrélation entre la charge virale du VPH et le statut immunitaire. La Dre de Pokomandy a découvert une prévalence extrêmement élevée de l’infection par le VPH (active ou éliminée) chez les hommes séropositifs de Montréal (97,9 %). Elle a également publié un article sur les types de VPH et les cellules précancéreuses et sur les facteurs de risque associés au VPH chez les hommes séropositifs. Après son projet de bourse postdoctorale, la Dre de Pokomandy a dirigé l’étude CTN 216, qui a testé la tolérabilité, l’innocuité et l’efficacité d’une intervention chirurgicale (coagulation au plasma argon) pour prévenir le cancer de l’anus. Les résultats de cette étude ont été publiés en août 2017 et ont montré que cette technique peut être utilisée avec succès pour traiter les cellules précancéreuses, mais qu’elle nécessite un traitement répété et un suivi à long terme.

Une grande partie des contributions du Dr Darrell Tan au Réseau concerne l’interaction et le traitement du VHS-2 avec le VIH. En tant que boursier postdoctoral du Réseau (2007-2008), le Dr Tan a constaté que le VHS-2 n’avait pas d’effet sur la baisse du nombre de CD4 chez les personnes séropositives non traitées. Le Dr Tan a également constaté que, chez les personnes sous traitement antirétroviral stable, le VHS-2 n’augmentait pas l’activation immunitaire ou l’inflammation. À l’époque de ces études, un consensus sur l’importance d’instaurer rapidement le TAR n’avait pas été atteint et les personnes ne commençaient le TAR que lorsque leur taux de CD4 tombait sous un certain seuil. Conformément à cette stratégie clinique, des traitements visant à retarder l’instauration du TAR étaient à l’étude.

L’étude VALacyclovir In Delaying Antiretroviral Treatment Entry Study (VALIDATE; CTN 240) a recruté 200 participants dans 24 sites au Canada, au Royaume-Uni, au Brésil et en Argentine. Cet essai multinational testait l’impact du valacyclovir sur la progression du VIH chez des adultes n’ayant jamais été traités, retardant ainsi le recours au traitement antirétroviral. Le valacyclovir est un médicament utilisé pour traiter et prévenir le VHS-2, ce qui a été associé à une diminution de la charge virale du VIH, mais qui n’a pas été testé de manière suffisante. Les résultats présentés sous forme d’affiche aux Congrès de l’ACRV et CROI en 2017 ont montré que, malgré la diminution de la charge virale du VIH, le valacyclovir n’a eu aucun effet sur le déclin des lymphocytes T CD4. Un article sur ces résultats a été soumis pour examen. L’essai CTN 240 était dirigé par les Drs Darrell Tan et Sharon Walmsley.

Le Dr Tan a ensuite dirigé une étude pilote (CNTPT 016 : Excrétion de l’herpèsvirus chez les patients hospitalisés pour le VIH) qui a recruté des personnes vivant avec le VIH ayant été hospitalisées pour une maladie aiguë ou une infection opportuniste et a étudié si des virus courants comme le VSH-2 et le cytomégalovirus influent sur les paramètres hospitaliers et la durée des séjours sans provoquer de symptômes. Le principal objectif de cette étude pilote est de déterminer la faisabilité d’un essai clinique ou d’un essai d’intervention médicamenteuse de plus grande ampleur – l’étude est maintenant à l’étape de l’analyse des données. Un autre essai pilote, CTNPT 017, également dirigé par les Drs Darrell Tan et Sharon Walmsley, a vérifié si le valacyclovir pouvait aider à réduire l’inflammation persistante chez les personnes vivant avec le VIH et le VHS-2. Malheureusement, le traitement n’a pas eu d’impact significatif sur l’activation immunitaire systémique ou l’inflammation chez les personnes vivant avec le VIH et le VHS-2 sous antirétroviraux.

Une autre étude qui est actuellement à l’étape de l’analyse des données est l’essai CTN 254, dirigée par le Dr Mark Hull. Cette étude vise à comprendre l’impact de l’inflammation sur les personnes qui n’ont pas encore commencé un TAR, l’impact de l’instauration d’un TAR sur l’inflammation, et l’impact de la co-infection par le VHS-2 et son traitement. Cette étude a suivi les personnes qui participaient à l’essai CTN 240, mentionné plus haut, et à l’essai CTN 238, une étude qui a testé l’impact des suppléments de micronutriments et d’antioxydants sur la progression de la maladie au VIH.

Lors d’une présentation plénière au Congrès de l’ACRV 2017, la Dre Ann Burchell a déclaré qu’en Ontario, un HRSH séropositif sur quatre a contracté la syphilis, causée par une bactérie transmise lors de rapports sexuels [ces données ont également été publiées dans la revue BMC Infectious Diseases]. La syphilis augmente le risque de contracter ou de transmettre le VIH et peut rendre le traitement du VIH plus difficile. Entre 2002 et 2014, 99,9 % des cas de co-infection VIH-syphilis en Ontario touchaient des hommes. La Dre Burchell dirige une étude (CTN 275 ; essai ESSAHM) qui teste la faisabilité, l’utilité et la rentabilité d’une amélioration du dépistage de la syphilis chez les hommes séropositifs en ajoutant le dépistage de la syphilis au dépistage régulier du VIH. L’étude mesurera si l’introduction de tests de routine modifie les taux de détection des nouveaux cas de syphilis non traités. Première étude du genre au Canada, ses conclusions pourraient s’appliquer à la manière dont nous détectons et dépistons les autres ITSS et les hépatites virales. Ronita Nath, boursière postdoctorale du Réseau, supervisée par le Dr Troy Grennan, a étudié les attitudes, les croyances et les connaissances sur les comportements sexuels chez les HRSH afin de mieux comprendre les causes de la syphilis et autres ITSS bactériennes.

Le cytomégalovirus (CMV) est un virus extrêmement répandu, présent chez 40 à 100 % des personnes dans le monde. Chez les personnes ayant une bonne fonction immunitaire, le virus passe inaperçu et ne provoque pas de symptômes. Cependant, chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli (VIH non contrôlé, leucémie, nouveau-nés), le virus peut entraîner des problèmes de santé, notamment des infections gastro-intestinales et des troubles neurologiques (plus d’informations sont disponibles sur le site Web du gouvernement du Canada). L’essai CTNPT 016, mentionné plus haut, cherche à déterminer si ce virus peut influencer sur l’issue des hospitalisations lors de maladies aiguës ou d’infections opportunistes chez les personnes vivant avec le VIH. Le traitement du CMV et des infections opportunistes connexes chez les personnes vivant avec le sida a fait l’objet de l’essai CTN 074, une étude lancée en 1994. L’étude a comparé l’efficacité et l’innocuité de quatre doses de ganciclovir (3 orales, 1 intraveineuse) sur la progression de la rétinite à CMV (inflammation de la rétine). Les résultats de l’étude, présentés lors de la conférence sur le sida à Vancouver en 1996, ont montré que des doses modérées du médicament étudié étaient bien tolérées par les patients mais n’étaient pas aussi efficaces qu’une dose élevée de ganciclovir intraveineux.

Bien qu’il ne soit pas directement lié aux ITSS, l’essai CTN 257 a fourni une foule d’informations sur la façon dont le système immunitaire et l’intestin réagissent à l’infection et au TAR. Cette étude est une cohorte d’observation, ce qui signifie que les participants ne sont pas tenus de prendre des médicaments, mais seulement de remplir des questionnaires et de fournir des échantillons de sang en plus de trois biopsies rectales optionnelles. Les investigateurs de cette étude ont examiné l’inflammation chronique de faible intensité induite par le CMV et le VIH, la façon dont le système immunitaire et le métabolisme s’adaptent au CMV de la même manière qu’au VIH, et l’impact du CMV sur le foie pour comprendre la fibrose hépatique dans l’hépatite, entre autres domaines connexes.